转自：恒瑞医药
2025年2月18日，广州医科大学附属第一医院钟南山院士团队开展的一项探索诱导化疗联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼（“双艾”组合）治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的多中心临床研究发表于《自然》子刊、国际知名医学期刊《信号转导与靶向治疗》（SignalTransductionandTargetedTherapy，简称STTT，IF：40.8）[1]。本研究创新性地提出了诱导化疗（EC），即在未经治疗的ES-SCLC患者中，先化疗两个疗程，再联合“双艾”组合，探索性研究其抗肿瘤活性及潜在生物标志物。
该研究结果显示，诱导化疗后联合“双艾”组合治疗显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到88.9%，疾病控制率（DCR）为97.2%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位总生存期（OS）为17.3个月，为ES-SCLC的治疗提供了新的思路和新希望。
诱导化疗联合“双艾”组合治疗广泛期小细胞肺癌研究登上《STTT》
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研究背景
ES-SCLC是一种恶性程度高、进展迅速的肺癌亚型。尽管传统化疗联合免疫治疗在一定程度上改善了患者的生存期，其中位生存期仍仅为12-15个月[2-5]，治疗效果有限。因此，临床亟需新的治疗策略。近年研究发现，抗血管生成药物可能通过改善肿瘤微环境增强免疫治疗效果。免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂及化疗的治疗策略在肺癌患者中显示出良好疗效[6-9]。然而，大多数SCLC患者病灶属于中央型，靠近或侵袭大血管，抗血管药物的一线使用存在较高的出血风险。既往针对SCLC的抗VEGFR联合治疗方案通常排除了大血管侵犯或高出血风险的患者，这限制了抗血管生成联合策略在ES-SCLC患者中的广泛应用。
卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡®）是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获NMPA批准上市，目前已获批9个适应症，涵盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种，为获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产PD-1产品。阿帕替尼（商品名：艾坦®）是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获NMPA批准上市，目前已在胃癌、肝癌和乳腺癌治疗领域获批4项适应症。
本研究首次探索了“诱导化疗后+卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗”四联方案在ES-SCLC中的疗效与安全性。
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研究设计
研究设计
本研究为单臂试验（ClinicalTrials.govNCT05001412），采用了一种创新的治疗方案：患者首先接受2个周期的依托泊苷和卡铂（EC）诱导化疗，随后进行2-4个周期的“双艾”组合联合EC治疗，最后进入“双艾”组合的维持治疗阶段。该方案旨在通过诱导化疗缩小肿瘤并减少抗血管生成药物可能引起的出血风险，同时通过免疫治疗和抗血管生成药物的协同作用增强抗肿瘤效果。主要终点为安全性，次要终点包括ORR、缓解持续时间（DoR）、PFS和OS。通过靶向测序和全转录组测序（WTS）探索生物标志物。
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研究结果
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患者特征与治疗流程
2021年1月21日至2022年8月20日期间，共纳入40例患者并接受了诱导EC治疗。40例患者可评估安全性，36例患者可评估肿瘤缓解情况。在40例患者中，中位年龄为60岁（范围：40-73岁），36例（90.0%）为男性。所有40例患者（100%）均为Ⅳ期疾病。大多数患者为中央型小细胞肺癌（33/40，82.5%），ECOGPS为1（31/40，77.5%）。
表1患者基线特征
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安全性
在整个治疗过程中，安全性整体可控。未观察到阿帕替尼相关的≥3级出血事件。
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疗效
在36例可评估的患者中，总体ORR为88.9%（95%CI：73.9%-96.9%），其中32例（88.9%）患者部分缓解（PR），3例（8.3%）患者病情稳定（SD）（表2）。DCR为97.2%（95%CI：85.5%-100%）。中位PFS为7.3个月（95%CI：6.6-9.2）。中位OS为17.3个月（95%CI：11.8-未达到）。12个月OS率为63.4%（95%CI：45.4%-76.9%）（图2）。
表2抗肿瘤活性
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生物标志物探索
基线组织样本来自30例患者，用于靶向基因测序，以及21例患者，用于WTS。TP53（97%）和RB1（90%）是最常突变的基因。在诱导治疗期间和整个治疗过程中，未观察到基因组突变与反应（完全缓解/部分缓解）之间有显著相关性。
RB1突变与较长的PFS相关（P
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临床意义与未来方向
ES-SCLC的治疗一直是肺癌领域的难点，尤其大血管侵犯或高出血风险的患者，既往联合抗血管的研究均会排除此类基线较差的患者，本研究创新性采用2周期诱导化疗，缩瘤，让血管和肿瘤分离后，再联合抗血管，首次证实了诱导化疗联合“双艾”组合在ES-SCLC患者治疗中具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。本研究中入组的患者更符合临床实践，且患者基线情况更差，所有可评估血管侵犯的患者均有大血管侵犯情况，研究结果显示安全性良好，无出血发生，整体AE耐受，因此本方案有望为这一难治性肺癌亚型的治疗提供新的选择。
尽管该研究为单臂试验，缺乏对照组，但其结果为进一步的随机对照试验奠定了基础。未来，随着更多临床数据的积累和生物标志物的验证，我们期待这一治疗方案在未来的临床实践中得到广泛应用，为更多患者带来福音。
参考文献：
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撰稿：肿瘤中央医学事务部
排版：程梦真